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化学

《职业性急性化学物中毒性多器官功能障碍 综合征的诊断》(GBZ 7

发布时间:2020-08-28   |  所属分类:化学:论文发表  |  浏览:  |  加入收藏
  摘要:《职业性急性化学物中毒性多器官功能障碍综合征的诊断》(GBZ 77-2019)适用于在职业活动中由于急性化学物中毒所致的多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)的诊断及处理,此标准在GBZ 77-2002的基础上进行修订,以职业病诊断实践为基础,结合了临床各学科的新技术、新进展,增加了诊断依据,修改了各器官功能障碍的诊断指标。对各项修订内容作了详细解读,以提高临床医师对急性中毒性多器官功能障碍的认识及重视,加深对新标准的理解和执行精度。
 
  关键词:多器官功能障碍综合征;MODS;急性中毒;标准修订;诊断标准
 
  急性化学物中毒病人发病急、病情变化和发展快、病情重,救治不及时可迅速发生多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS),死亡率亦明显增加。2002年6月1日正式实施的《职业性急性化学物中毒性多器官功能障碍综合征诊断标准》(GBZ 77-2002)完善了急性化学物中毒诊断标准的统一体系,提高了临床医师对急性中毒性多器官功能障碍(acute toxic multiple organ dysfunction)的认识及重视,早期诊断、早期干预,减少了多器官功能障碍的发生,减少了伤残和死亡率,对重症急性职业中毒患者的诊断治疗起到了重要的指导作用,也取得了积极有效的效果。
 
  近十余年来,随着临床各学科的进展、病例报道的积累和国内外相关标准的更新和建立,特别是近年来,职业性急性化学物中毒诊断标准(总则)系统陆续修订,为避免各诊断标准之间的冲突矛盾,2016年原国家卫生和计划生育委员会启动对GBZ 77-2002标准的修订工作。2019年1月30日,修订后的《职业性急性化学物中毒性多器官功能障碍综合征的诊断》(GBZ 77-2019)标准由国家卫生健康委员会正式发布,替代GBZ 77-2002,并于2019年7月1日实施[1]。为强化业界对多脏器功能障碍综合征(MODS)的重视和认识,加深对新标准的理解和执行精度,指导GBZ 77-2019的应用,特对GBZ 77-2019标准修订进行解读。
 
  1GBZ 77-2019标准编制依据
 
  GBZ 77-2019标准依据《中华人民共和国职业病防治法》《职业病诊断与鉴定管理办法》及相关的法律法规、规范进行编制,并作为《职业病分类和目录》的配套资料,力求制定统一的临床判断标准和一般救治原则。标准修订以职业病诊断实践为基础,结合临床各学科的新技术、新进展,在GBZ 77-2002标准的基础上进行补充和修改更新。本课题组从医药期刊全文数据库、中华医学会期刊数据库共检索了我国2002至2017年发表的有关MODS文献共236篇,其中急性化学物中毒致MODS 109篇,职业中毒致MODS文献53篇,其他原因(感染、创伤、病理产科等)MODS文献127篇。由于MODS涉及多学科专业,课题组从医药期刊全文数据库、PubMed、中华医学会期刊数据库共检索了国内外2002至2017年发表的各器官急性障碍诊断标准及指南文献共78篇。相关文献资料为标准修订提供了大量的国内临床实例佐证。
 
  2MODS的定义
 
  MODS是多种病因均可引发的临床综合征,而许多不同疾病在其发展过程中也可出现MODS定义未能涵盖的器官损害,在对MODS概念的认识过程中,不同的研究者及学术组织在总结各自的临床资料后,均曾提出了各自的MODS诊断标准,赋予了MODS各种不同的命名,故迄今国内外尚无统一的MODS诊断标准。
 
  国外MODS诊断标准不统一,主要表现为各个标准所选器官以及用于判断各器官功能状况的指标不完全相同。如Knaus等[2]提出的诊断标准涉及心血管、呼吸、肾、血液和神经5个器官或系统。Goris等[3]的诊断标准包括肺、心、肾、肝、血液、胃肠、中枢7个器官或系统。Deithch等[4]的诊断标准涉及肺、肝、肾、肠道、血液、神经和心血管7个器官或系统。目前使用较多的是欧洲危重病学会制定的“SOFA评分”和加拿大“Marshall MODS评分”。“SOFA评分”涉及呼吸、凝血、肝、心血管、神经和肾6个器官或系统[5]。“Marshall MODS评分”涉及呼吸、肾脏、肝脏、心血管、血液、神经6个器官或系统[6]。
 
  国内对MODS的诊断标准研究较晚。1995年经“庐山九五全国危重病急救医学学术会”讨论通过的“多脏器功能失常综合征(MODS)病情分期诊断及严重程度评分标准”成为国内比较权威、使用广泛的MODS诊断标准,该标准包括外周循环、心、肺、肾、肝脏、胃肠道、凝血功能、脑、代谢9个器官或系统[7]。
 
  2015年中国中西医结合学会急救医学专业委员会重修了庐山会议“多脏器功能失常综合征(MODS)病情分期诊断及严重程度评分标准”。王士雯等提出了适用于老年人的“老年多器官功能不全综合征(MODSE)诊断标准”[8]。张世范等[9]在高海拔地区急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)诊断标准的基础上提出了高原地区MODS诊断标准,为高海拔地区MODS诊断提供了依据。任引津等职业病领域的专家通过多年的深入研究,总结归纳了急性化学物中毒性MODS的临床特性,并结合我国职业病诊断治疗特点,于2002年正式发布《职业性急性化学物中毒性多脏器功能障碍综合征诊断标准》(GBZ 77-2002),诊断标准以脑、肺、心、肾、肝、胃肠道、血液7个靶器官作为判定依据[10],基本包括了急性中毒所致MODS的临床特性。GBZ 77-2019标准中仍以这7个靶器官作为中毒性MODS的判定依据。
 
  3GBZ 77-2019各项技术内容修订情况
 
  3.1将“诊断原则”修订为“诊断依据”
 
  MODS是各种原因均可引起的临床综合征,为避免使用中仅仅简单套用器官功能障碍指标诊断,防止诊断扩大化,故在GBZ 77-2019标准中增加“诊断依据”,以强调诊断的必要条件,并列7项,具体为:(1)发病前有明确的短期内较大量化学物的职业接触史;
 
  (2)出现相应的靶器官中毒性损害为主的临床表现;
 
  (3)在病程中同时或序贯发生2个或2个以上器官功能障碍;(4)器官功能障碍符合本标准的判定;(5)排除非职业因素引起的MODS;(6)结合工作场所职业卫生学调查及同工种发病情况;(7)参考患者生物标志物或特殊效应标志物检测。在进行中毒性MODS诊断时必须结合明确的职业接触史(如工种、接触化学物、接触方式时间等),现场职业卫生调查及同工种发病等情况,同时重点突出急性化学物中毒的靶器官损害特点。在急性化学物中毒时,因化学物的理化性质不同,其效应靶器官不尽相同,可以是单个器官,也可以是多个器官。应注意的是:损害相同靶器官的各种化学物,其中毒临床表现既有共同之处,又有相异之处,掌握各种化学物急性中毒时靶器官损害的作用规律及特点,有助于理解中毒的临床特点。靶器官损害特点是急性化学物中毒的特性,所以在GBZ 77-2019的诊断依据中,加入相应靶器官损害的表述。
 
  3.2将“诊断分级”修订为“器官功能障碍的判定”
 
  职业性急性化学物中毒性MODS的发展应是一个动态连续的病理过程,因此,其诊断标准也应体现连续动态的诊断,即病变程度早期为器官功能不全发展至晚期为器官功能衰竭。如强调器官衰竭为诊断标准,那么诊断成立时患者几乎已无存活的希望。这种晚期诊断难以指导中毒性MODS的早期治疗。GBZ 77-2019标准明确了职业性急性化学物中毒所致的器官功能障碍临床类型和判定。根据器官功能障碍的程度,分为功能不全和功能衰竭。(1)功能不全:其主要特征是器官已有较明显的功能改变,某些敏感指标(如肝功能酶学、心电图、尿素氮、肌酐等)明显异常,有些器官已开始不能维持正常功能,但尚有相当的代偿能力,对治疗反应较好,与职业性急性化学物中毒的诊断标准(总则)和化学物中度中毒的指标相近。
 
  (2)功能衰竭:其主要特征是有关器官的功能已明显失代偿,对一般药物或治疗措施反应差或器官衰竭已进入难以逆转阶段,与各化学物重度中毒指标相近。
 
  相比较其他标准的计分法,此判定方法更契合我国职业性急性化学物中毒的诊治特点,有利于MODS的早期治疗。
 
  3.3关于心血管功能障碍
 
  3.3.1增加“Q-T间期延长”
 
  有文献报道,459例有机磷杀虫剂急性中毒性心律失常中,Q-T间期延长占16.8%[11]。在本课题组收集的职业性急性化学物中毒性MODS病例中,Q-T间期延长患者占17.3%。Q-T间期延长常见于急性有机磷中毒、有机溶剂、五氯酚钠及锑剂等化学物中毒。临床上Q-T间期延长若不及时处理纠正,易发生尖端扭转型室速、室颤等恶性心律失常。故在GBZ 77-2019标准中增加Q-T间期延长,对急性化学物中毒诊治有较重要的警示作用。
 
  3.3.3删除“心源性猝死”
 
  心源性猝死一般指原发性心脏疾病发作而导致的出乎意料的突然死亡。世界卫生组织规定,发病后6 h内死亡者为猝死,多数研究者主张定为1 h,但也有人将发病后24 h内死亡者也归入猝死之列。MODS的概念中通常指机体在遭受严重创伤、中毒、大面积烧伤、心肺复苏术后、病理产科等急性损害24 h后,同时或序贯性地出现两个或两个以上的系统或器官功能障碍的临床综合征。故心源性猝死与MODS的概念有矛盾,而急性化学物中毒引起的电击式猝死可参照《职业性化学源性猝死诊断标准》进行诊断。
 
  3.3.4增加“B型钠尿肽(BNP)指标和肌钙蛋白”
 
  BNP是目前心力衰竭检测的实验室指标,已经被欧洲心脏病协会(European Society of Cardiology,ESC)、美国心脏协会(American Heart Association,AHA)和美国临床生化科学院(The National Academy of Clinical Biochemistry,NACB)纳入心力衰竭诊断的“金标准”。庐山会议MODS标准2015修订版中将BNP指标加入心功能评估[12]。肌钙蛋白是目前公认的诊断心肌坏死最特异和敏感的生物标志物。为与国内外诊断标准接轨,二者均被加入GBZ 77-2019标准中。
 
  3.4关于呼吸功能障碍
 
  3.4.1将“肺野病变范围≥3/4”列为呼吸衰竭诊断指标
 
  急性化学物重度中毒如百草枯、吸入有毒气体(三光气、氮氧化物等)引起肺功能障碍主要表现为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。史晶等[13]报道68例急性百草枯中毒患者中发生ARDS 35例,发生率为51.47%,急性肺损伤(ALI)的发生率为97.1%(66/68例),中毒患者的病死率为54.4%。百草枯中毒导致ALI-ARDS、MODS-MOF(多器官功能衰竭)高峰时段分别为中毒后的2~3 d和1~3 d,其中ARDS的病死率达94.3%(33/35例),提示以ALI为主的MODS是引起患者死亡的主要原因[13]。本课题组收集的职业性急性化学物中毒性MODS病例中发生呼吸功能障碍102例,占27.7%。肺功能需从通气、灌注、弥散、运输和组织氧合等方面评价,故选择呼吸频率、动脉血氧分压(PaO2)、氧合指数(PaO2/FiO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)和胸部X射线表现为主要观察指标。欧洲危重病医学会(European Society of Intensive Care Medicine,ESICM)与美国胸科学会(American Thoracic Society,ATS)组成的联合委员会于2012年提出ARDS新的诊断标准——“柏林标准”[14],该标准在AECC诊断标准的基础上,进一步完善了ARDS的诊断依据。GBZ 77-2019标准借鉴了柏林标准,借助影像学征象对呼吸衰竭严重程度进行量化分级。
 
  3.4.2删除呼吸功能不全指标中的P(A-a)DO2
 
  (FiO21.0)>13.30 kpa(100 mmHg)
 
  Rivers等[15]在MODS导向治疗研究中指出:MODS的本质是氧消耗与氧供给间的一种矛盾,患者对氧的需求总是超出正常人,但其供氧的能力又总是低于正常人,这一矛盾导致组织细胞的氧需求持续得不到满足,继而引发一系列组织病理改变。氧合指数(PaO2/FiO2)是反映组织氧代谢状况的必备指标。由于P(A-a)DO2与肺内分流间的相关性不佳,且受太多非肺因素影响,对重症病患并不实用,加上其测定要求相应的设备及计算,实际操作性较差,目前临床上使用较少,故删除。
 
  3.5关于肾功能障碍
 
  3.5.1调整“以48 h为观察时限,比较血清肌酐和尿量变化的急性肾损伤判断方法和指标”
 
  急性化学物中毒性肾病主要表现为急性肾损伤
 
  (acute kidney injury,AKI)。急性中毒性肾损伤生物标志物是近期的研究热点,如对嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、白介素18、胱抑素C等的研究[16],但现阶段仍处于探索中。目前常用的肾脏功能指标主要有:血清肌酐、尿渗透压、尿钠、肾脏影像学和病理学检查等。近年国际肾脏病学界正式推出以48 h为观察时限,比较血清肌酐和尿量变化的急性肾损伤判断方法。《职业性急性中毒性肾病的诊断》于2013年进行修订,较充分吸取了最新的急性肾损伤判断方法,故在GBZ 77-2019标准中,将上述急性肾损伤判断方法纳入,与《职业性急性中毒性肾病的诊断》及《职业性急性化学物中毒的诊断(总则)》相衔接。
 
  3.5.2删除“尿毒症”
 
  尿毒症(终末期肾病)指慢性肾脏病(CKD)第5期。GBZ 77-2019标准主要指急性化学中毒造成的急性肾损伤(AKI)。CKD与AKI属于两个不同的概念,慢性疾患引起的脏器衰竭一般不归为MODS范畴,故予以删除。
 
  3.6关于肝功能障碍
 
  3.6.1删除“肝功能不全”指标中的“或多项肝功能试验异常”表述
 
  中华医学会2012年版《肝衰竭诊治指南》指出:在我国引起肝衰竭的首要病因为肝炎病毒感染,其次为药物及肝毒性物质(即肝毒性化学物)[17]。职业性急性化学性中毒性肝病的诊断中,强调血丙氨酸氨基转氨酶指标异常为诊断起点,而“或多项肝功能试验异常”表述含糊不清,不易操作,故删除。
 
  3.6.2调整急性肝功能障碍中黄疸分级指标
 
  关于急性肝功能障碍中黄疸分级指标,中国与美国、欧洲都有一定差异。《职业性中毒性肝病诊断标准》(GBZ 59-2009)较全面地总结归纳了肝毒性化学物中毒的特性。2015年6月中国中西医结合学会急救医学专业委员会重修了庐山会议多脏器功能失常综合征(MODS)诊断及严重程度评分标准[12],其中肝脏衰竭期标准为总胆红素>102.0μmol/L。结合以上新进展,GBZ 77-2019标准在“肝功能不全”项中,将血清总胆红素调整为>51.3μmol/L;“肝功能衰竭”项中,调整为血清总胆红素>102.0μmol/L或每日升高>17.1μmol/L。
 
  3.6.3删除“肝功能障碍”指标中的“腹水”项
 
  在2015年修订的MODS诊断标准及较多使用的Dorinsky提出的MODS标准中,肝功能障碍指标均无“腹水”项。本课题组收集了职业性肝功能障碍病例32例,无一例发生腹水。腹水发病机制主要为:血浆胶体渗透压降低、低蛋白血症等,多见于慢性肝病、肝硬化等疾病。而职业性急性肝功能障碍患者多为青壮年,平素身体健康,无慢性肝肾疾病,不存在产生腹水的基础疾病。基于以上研究,删除“肝功能障碍”指标中的“腹水”项。
 
  3.6.4调整急性肝损伤中凝血功能的表达
 
  肝功能不全的病情程度与急性中度中毒性肝病相近,通常未涉及凝血功能的改变,且GBZ 77-2002标准中凝血酶原时间>20 s的表述过于宽泛,故予以删除。中华医学会2012年版《肝衰竭诊治指南》中主要指标为凝血酶原活动度(PTA)≤40%,或国际标准化比值(INR)≥1.5[17]。美国肝病研究协会(American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)指出:急性肝功能衰竭(acute hepatic failure,ALF)的特征为预先不存在肝硬化的患者出现凝血异常(通常INR≥1.5)和不同程度的意识改变。结合以上研究进展,GBZ 77-2019标准中肝功能衰竭指标调整为凝血酶原活动度(PTA)≤40%或国际标准化比值(INR)≥1.5。
 
  3.7关于血液功能障碍
 
  3.7.1调整白细胞计数为<3.5×109/L。
 
  2013年8月实施《血细胞分析参考区间》(WS/T405-2012)白细胞计数参考区间在3.5~9.5×109/L[18]。为与之相衔接,将血液功能不全指标中的白细胞计数调整到<3.5×109/L。
 
  3.7.2删除“急性再生障碍性贫血”
 
  由于《职业性急性化学物中毒性血液系统疾病诊断标准》(GBZ 75-2010)[19]中已删除了中毒性急性再生障碍性贫血,且本课题组前期收集的病例中有急性砷化物中毒致弥散性血管内凝血(DIC)13例,但无职业性再生障碍性贫血,并且检索国内外文献也未收集到职业性急性化学物中毒导致再生障碍的病例。故予以删除。
 
  3.7.3增加“血小板≤20×109/L,伴广泛出血”为血液功能衰竭指标
 
  急性化学物中毒性MODS引发的造血系统障碍并不少见,血细胞包括红细胞计数、白细胞计数和血小板计数都是有变化的,其中以溶血性贫血及血小板减少多见。本课题组收集的289例MODS病例中有血小板减少占42例,占14.5%。周瑜等[20]曾报道苯酚及三氯氧磷中毒致血小板从正常降到18×109/L,APTT高达89.8 s。陈曦等[21]也曾报道复合有机磷重度中毒致多器官衰竭患者,血小板急骤降至64×109/L,PT 72 s。Knaus等在急性生理和既往健康评分(APACNE)Ⅱ的基础上提出了多器官衰竭的诊断标准,其中血液系统为:白细胞≤1.0×109/L,血小板≤20×109/L,血球压积≤20%,符合1项以上者可诊断为血液系统衰竭[2]。北京市科委重大项目“MODS中西医结合诊治/降低病死率的研究”课题[22]指出:在凝血功能指标中,血小板(PLT)、纤维蛋白原(FIB)在死亡组和存活组间差异有统计学意义;凝血酶原时间(PT)、D-二聚体和3P试验在死亡组和存活组间差异均无统计学意义;故选择PLT作为凝血系统功能障碍的指标。陈晓辉等[23]研究发现,MODS组血浆PT、APTT和Fg与对照组差异有统计学意义,PLT则差异无统计学意义。目前国际上使用较多的Marshall标准[6]中血小板≤20×109/L为衰竭期。因此,在GBZ 77-2019标准中增加“血小板≤20×109/L,伴广泛出血”为血液功能衰竭指标。
 
  3.8增加“职业性急性化学物中毒性多器官功能障碍
 
  综合征诊断的书写规范”
 
  MODS可分为原发性和继发性,原发性MODS是指那些直接有明确的损伤因素导致的器官功能不全,如创伤或中毒后立即引起的MODS。继发性MODS不是由损伤因素直接引起,而是由于机体应答损伤出现炎性介质过度释放的结果[24]。因此,从MODS的概念看,MODS诊断涉及原发病、诱因、MODS时有哪些脏器发生功能障碍及功能障碍程度三个方面的内容。临床上做出MODS诊断后,尚须做出衰竭(不全)脏器数目的诊断。故在GBZ 77-2019标准附录A中增加了对职业性急性化学物中毒性MODS诊断给出一个规范化的文字叙述示例:职业性急性某化学物中毒所致多器官功能障碍[胃肠功能(衰竭)、呼吸功能(不全)、肾功能(不全)]。
 
  4小结
 
  急性化学物中毒是常见的突发性公共卫生事件。随着科技的发展,新化学物质也以每年近2万种的速度增加。在化学品生产、运输和使用过程中有多种因素可能造成急性中毒事故的发生。有资料显示,全世界每年要发生200多起较严重的灾害性急性化学物中毒事故,给人类的生命安全和赖以生存的大自然生态平衡带来极大的危害。因此,进一步加强对职业性急性化学物重症中毒的研究有重大意义。
 
  GBZ 77-2019适用于在职业活动中由于急性化学物中毒所致的多器官功能障碍综合征(MODS)的诊断及处理。本次修订延续GBZ 77-2002标准的诊断原则,同时结合职业病诊断总则,及各系统诊断标准,联系职业病临床诊断实践,并且跟进临床各学科的进展,使其相互衔接,相辅相成,更具科学性和实用性。由于突发化学物中毒事件时,常常为混合型化学物中毒,套用某单一化学物中毒诊断标准欠合理。而GBZ 77-2019标准提供了一种新的诊断思路和路径,对无论是何种化学物急性中毒所造成的多个靶器官的损伤,也不论致中毒的化学物是单一化学物或多种化学物的混合物,都可参照此标准。此标准不仅是诊断和处理职业病的技术依据,也可在应对特大的化学事故中发挥重要作用。
 
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