中国无忧期刊咨询网是专业从事评职称论文发表,核心期刊征稿,核心期刊发表,学术论文发表等服务的论文发表期刊咨询网。
展开
伦理学

ICH-GCP E6( R2 ) 指导下的临床试验伦理学思考

发布时间:2020-06-08   |  所属分类:伦理学:论文发表  |  浏览:  |  加入收藏
  [摘要]临床试验(Clinical trail)是指按照预先制订的方案,在人体进行的与生物医学或健康相关的研究,以揭示试验药物的作用、不良反应、试验药物在人体的吸收、分布、代谢和排泄,目的是确定试验药物在特定的给药方案下,对特定的适用证人群的疗效与安全性。临床试验通常会产生伦理方面的问题。ICH-GCP(临床试验管理规范指导原则)是关于药品临床试验的质量管理规范(Good Clinical Practice,GCP),其中关于临床试验的伦理准则的相关规定在E6中涉及。本文分析ICH-GCP E6(R2)指南中与伦理相关的条款,将条款与临床试验遵循的伦理原则一一对应,同时对ICH-GCP E6(R2)需要改进之处进行了探讨。
 
  [关键词]人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH);临床试验管理规范(GCP);E6(R2);伦理思考
 
  临床试验(Clinical trail)有诸多定义,一般是指按照预先制订的方案,在人体进行的与生物医学或健康相关的研究,以揭示试验药物的作用、不良反应、试验药物在人体的吸收、分布、代谢和排泄,目的是确定试验药物在特定的给药方案下,对特定的适应证人群的疗效与安全性[1]。临床试验通常会产生伦理方面的问题[2]。从希波克拉底誓言,到纽伦堡会议制定进行人体试验必须满足的伦理操作准则,至赫尔辛基宣言的提出及多次修改,再至美国医学协会(AMA)制定伦理准则,直至ICH-GCP E6(R1),ICP-GCP E6(R2)的拟定及推行,都显示了临床试验伦理考虑的重要性和必要性。
 
  人用药品注册技术要求国际协调会议(Inter-national Council for Harmonization,ICH)由美国、欧盟、日本发起,目的是对药品的研发和注册的最低标准进行讨论和界定,实现新药申报注册要求的合理化和一致化。1991年召开了第一会议,最近的一次会议2018年6月在日本神户召开,中国当选为ICH管理委员会成员。ICH会议共同协商制定一套在全球范围一致被接受的药品注册规范,协商的专题共有四个类别,Safety(S),Quality(Q),Efficacy(E),Multidisciplinary(M)。专题的进展又分为五个阶段:step1是进行技术讨论阶段,step2是达成共识阶段,step3是正式协商阶段,step4是形成最后文件阶段,step5是付诸实施阶段。ICH-GCP是关于药品临床试验的质量管理规范(Good Clinical Practice,GCP),其中关于临床试验的伦理准则的相关规定在E6中涉及。1996年6月10日,E6(R1)第四版本正式由指导委员会批准,并被监管成员所采纳。2016年11月9日,在ICH E6(R1)文件的基础上进行修改,修改后最新编码为E6(R2)step4阶段,目前处于step5的阶段[3]。
 
  ICH-GCP E6(R2)的主要内容包括:(1)术语;(2)ICH-GCP的原则;(3)机构审查委员会(Institu-tionalReview board,IRB),独立伦理委员会(Inde-pendent Ethics Committee,IEC)的职责、组成、程序和记录等方面的规定;(4)研究者的研究资格和协议,资源要求,与IRB/IEC的交流,对试验方案、试验用品记录和报告等方面的规范;(5)申办者的责任;(6)临床试验方案及方案修改的要求;(7)研究者手册;(8)临床试验必须的条件。
 
  1E6(R2)中与伦理相关的研究现状分析
 
  使用ENDNOTE数据库管理软件,用“ICH+GCP+Ethical”做关键词检索,在Web of science,Pubmed,EBSCO三大数据库中共检索到相关论文148篇。这些文章对ICH-GCP以及伦理进行的研究中侧重于对指南进行分析(Guideline),对国际化问题进行探讨(International),对参试者和弱势群体权力的关注(Patient,human)。Hirtle和Lemmens对比了科学研究伦理与GCP试验伦理[4];Kaur等指出E6(R1)指南中与伦理相关的条款,同时指出该版本与伦理相关的条款需要进一步改进的地方[5];Gill研究了儿童用药的伦理准则和操作问题[6];Griffiths研究了英国的伦理委员会,并分析了英国伦理委员会与ICH-GCP相关规定的匹配性[7]。
 
  这篇文章分析ICH-GCP E6(R2)指南中与伦理相关的条款,将条款与临床试验遵循的伦理原则一一对应,同时对ICH-GCP E6(R2)需要改进之处进行了探讨。
 
  2ICH-GCP E6(R2)中与伦理相关的条款剖析
 
  因为多数情况下临床试验用于研究的药物作用存在不确定性,因此临床试验的伦理学考虑是必要的。临床试验的伦理学与科学性一样重要。ICH-GCP指南的制定有利于全球临床试验在指南的指导和约束下进行,指南对于一些大型的制药厂商也显得尤其重要。一方面,临床试验具有更广泛的选择,可以在尽可能低的人力成本下进行,收集相关数据;另一方面充分利用发展中国家与发达国家对临床试验不同的政策环境,可更快速的完成临床试验,例如有些发展中国家对临床试验的相关规制比发达国家的规制要宽松,因此选择发展中国家进行临床试验可以在更短的时间内完成;另外可以在指南的指导下进行多中心试验,加快临床试验的进程。
 
  ICH-GCP E6(R2)共分为八部分内容。在前言中指出临床试验管理规范(GCP)是设计、实施、记录和报告涉及人类对象参加试验的国际性伦理和科学质量标准。遵循这一标准为保护受试者的权利、安全性和健康,为与源于赫尔辛基宣言的原则保持一致以及临床试验数据的可信性提供了公众保证。其次是ICH-GCP E6(R2)的13条指导原则,其中2.1指出临床试验的实施应该符合源自赫尔辛基宣言的伦理原则,与GCP的适用管理要求一致;2.2指出在开始一项试验之前,应当权衡该临床试验对于个体受试者和社会的可预见的风险、不方便和预期的受益。只有当预期的受益大于风险时,才可以开始和继续这项临床试验;2.3指出受试者的权利、安全和健康是最重要的考虑,应当高于对科学和社会利益的考虑;2.9指出参与实施临床试验的每个人应当在受教育、培训和经验方面都有资格完成他或她的预期任务。十三条原则中4条与伦理直接相关,其余的9条准则是针对设计、实施、记录和报告的科学质量标准,如临床试验资料、试验方案明确、试验结果的可靠性等科学原则。
 
  3ICH-GCP E6(R2)指南中涉及的伦理原则归类
 
  总结
 
  (1)独立审查原则。独立委员会对即将进行和进行中的试验进行伦理角度的审查。美国由机构审查委员会(IRB)对公共卫生研究进行伦理审查,类似的机构还有独立伦理委员(IEC)。按照指南规定,IRB是由医学、科学和非科学成员组成的一个独立机构,其职责是通过对试验方案及其修订本,获得受试者知情同意所用的方法和资料进行审评、批准和继续审批,确保一项试验的受试者的权利、安全和健康得到保护(1.31)。IEC是一个由医学专业人员和非医学专业人员组成的独立机构,其职责是保护受试者的权利、安全和健康,并审评和批准试验方案、研究人员、设施及用于获得和记录试验对象知情同意方法和材料的合理性,提供有促进作用的意见为保护提供公众保证。不同的国家,独立伦理委员会的法律地位、组成、职责、操作和适用的管理要求可能不同,但是应当如本指导原则所述,允许独立的委员会按GCP进行工作(1.27)。IRB/IEC应由合理数目的成员组成,他们全体都有审评和评价科学、医学和所提议试验的伦理学方面的资格和经验,应包括至少5名成员,且至少1名成员独立于研究机构/试验单位(3.2.1)。IRB/IEC应当保护所有受试者的权利、安全和健康,应当特别注意那些可能有弱势对象参与的试验(3.1.1)。
 
  IRB/IEC应当得到以下文件:试验方案/修改,研究人员申请用于试验的书面知情同意书及其更新件,受试者招募程序(如广告),提供给受试者的书面资料,研究者手册(IB),可得到的安全性资料,受试者可获得的付款和补偿,研究人员的最新简历/或其他证明资格的文件,以及IRB/IEC履行其职责所需要的任何文件。IRB/IEC应当在合理的期限内审查所提议的临床研究,提供书面审评意见(3.1.2)。
 
  (2)科学有效性原则。科学有效性是临床试验
 
  进行良好设计的结果,一个存在严重缺陷或是无法回答生物学问题的试验是不符合伦理的,一个风险很小但仅能回答一些不重要问题的试验同样也是不符合伦理要求的。科学有效性的另一个来源是研究者的能力:技术、研究能力、人道主义。技术能力是通过教育水平、背景知识、专业证明书、工作经验等评估;研究能力的体现一方面是研究者曾经完成在当下的理论下通过系统审查并证明是合理的试验,另一方面表现为当临床试验完成时,应当将实验结果完整、有效、正确地进行整理并发表。人道主义要求他具有怜悯之心和感情。
 
  ICH E6(R2)在条款4.1中指出研究者应当在受教育、培训和经验方面有资格承担实施试验的责任,应当符合适用的管理要求所说明的所有条件,并应当通过显示的个人简历和/或申办者、IRB/IEC和/或管理当局要求的其他相关文件提供这种资格证明(4.1.1)。研究者应当充分熟悉在试验方案、研究者手册、产品资料以及申办者提供的其他资料中所述的实验用药品的合理用途(4.1.2)。研究者应当了解并遵循GCP和适用的管理要求(4.1.3)。在条款4.2中指出研究者需要具备足够的资源进行临床试验,如招募接纳要求书面合适受试者的可能性(4.2.1),有足够的时间实施和完成试验(4.2.2),有足够的职员和设备来正确、安全地实施试验(4.2.3),辅助人员充分了解试验方案,试验用药品,以及他们与试验相关的责任和职能(4.2.4)。较之前的版本,针对中心化监管的现状,ICH-GCP E6(R2)特别增加了研究者应负责监督其授权本试验中心实施试验的相关职责和功能的个体和团体(4.2.5),研究者应该建立并执行相应的程序以保证试验相关职责、功能的执行与任何数据生成的完整性(4.2.6)。IRB/IEC书面签署对试验的批准/赞成意见之前不得接纳对象进入试验(3.36),方案的适当批注/赞成之前,不能偏离或修改试验方案,除非有必要排除对于受试者的直接危害。
 
  (3)受试者的公平选择原则。从伦理学角度考虑,一方面受试者参与临床试验风险与获益并存,让受试者公平的选择,自愿选择是否参与临床试验。在某些情况下当患者时认知障碍或者其他原因不能做出知情决定时,这就意味着没有自主性的患者(如儿童、认知障碍者、弱势群体)无法做出进行公平的选择。
 
  弱势对象是指受到不正当的影响而成为临床试验志愿者的人,他们可能期望(无论正当与否)参加试验而获得利益,或者拒绝参加会受到等级中资深成员的报复。所谓有等级成员,如医学、药学、牙科和护理专业的学生,附属医院和实验室人员,制药公司的雇员,军人,以及被监禁的人。其他弱势对象包括无药可救的患者,住在福利院中的人,失业者或穷人,处于危急状况的患者,少数民族,无家可归者,流浪者,难民,未成年者,和无能力给出知情同意的人(1.61)。无论是研究人员或是试验职员,都不应该强迫或不正当地影响一个受试者参加或者继续参加一个试验(4.8.3)。IRB/IEC应当保护所有受试者的权利、安全和健康。应当特别注意那些可能由弱势对象参与的试验(3.1.1)。在可能得到知情同意之前,研究者或研究者指定的人应当让受试者或受试者的合法代表有充足的时间和机会询问关于试验的详细情况和决定是否参加试验。应当回答所有试验的所有问题,让受试者或受试者的合法代表满意(4.8.7)。
 
  (4)有利的风险/获益原则。如果处于过分的风险或者极衰弱的状况下,患者必须被研究排除在外。对风险的错误判断、非典型反应或治疗的副作用、或不明原因等都有可能将患者暴露于较大风险中。受影响或易于受到影响的患者应该考虑排除在外。风险和获益的评估在于该项研究是合理的设计并得到合理的审查。研究者必须区分危害的可能性或影响的严重程度,同时对可能的获益也要进行评估。
 
  ICH E6(R2)较之前的E6(R1)增加了质量管理的条款,尤其是关于风险的识别、评估、控制、沟通、回顾方面的规定。申办者应当建立一个系统来管理试验过程中所有阶段的质量。申办者应该关注确保受试者得到保护和试验结果可靠性的试验活动。质量管理系统应该使用基于风险的方法,如关键流程和数据识别(条款5.0.1),风险识别(5.0.2),风险评估(5.0.3),风险控制(5.0.4),风险沟通(5.0.5),风险回顾(5.0.6),风险报告(5.0.7)。
 
  收益方面ICH E6(R2)也给出了相关的规定条款。如给受试者和研究者的补偿中,指出如果适用管理要求需要,申办者应当提供报销或应当补偿(法律和财政的范围)研究者/研究机构因试验而提出的要求,但因治疗不当和/或过失所致的除外(5.8.1)。申办者的保险单和程序应当说明符合适用管理要求的于试验相关的伤害事件中试验对象治疗的费用(5.8.2)。试验受试者收到补偿时,补偿的方法和方式应当符合适用管理要求(5.8.3)。
 
  (5)知情同意原则。知情同意是临床试验实施的既复杂又重要的一个方面。知情同意不仅仅是一个文件,还是一个将参与研究的可能的风险和获益告知受试者的过程。既是对受试者的保护也是对研究者的保护。知情同意文件应该包括研究过程、科学目的、不参加试验的选择,资料的组织、形式、易读性要有助于受试者或者潜在受试者理解。知情同意过程不能强制要求或受不正当的影响,通过威胁或不正当的影响干扰个人选择的情况都是不允许的。
 
  ICH-GCP E6(R2)指南中4.8条款对试验者的知情同意进行了相关规定。在获得和证明知情过程中,研究者应当遵循适用的管理规定,应当符合GCP和源自赫尔辛基宣言的伦理原则。在开始试验前,研究者应当有IRB/IEC对于书面的知情同意书和提供给受试者的其他文字资料的书面批准/赞成意见(4.8.1)。无论何时得到于受试者的知情同意可能相关的新的资料后,提供给受试者的书面知情同意书及其他文字资料在使用前都应当得到IRB/IEC的皮质/赞成(4.8.2)。无论是研究人员或试验支援,都不应该强迫或者不正当地影响一个受试者参加或继续参加一个试验(4.8.3)。关于试验的口述或书面资料,包括书面的知情同意书,都不应当包含会引起受试者或者受试者合法代表放弃或者看起来像放弃任何合法权益的语言;或者免除或看起来像免除研究者、机构、申办者由于疏忽应负责任的语言(4.8.4)。另外对知情同意书的易懂性、全面性、时间充足性、亲自性、自由性及其文字资料所含内容都进行了相关规定(4.8.5,4.8.6,4.8.7,4.8.8,4.8.9,4.8.10)。另外对受试者无法亲自签署知情同意书的情况和紧急情况进行了相关规定(4.8.14,4.8.15)在IRB/IEC审评中,需要比4.8.10条款中提供给受试者的知情同意书更多的资料,以增加保护对象的权利、安全和健康(3.1.15)。当将进行的非治疗性试验是由受试者的合法代表给出的知情同意时,对于受试者或其合法代表不可能先给出知情同意时,IRB/IEC应当确定,所建议的方案和其他文件已经充分说明了相关的伦理学考虑,并符合这一类试验的适用管理要求(3.16,3.17)。
 
  4ICH-GCP E6(R2)在伦理方面有待完善之处
 
  通过对上述ICH-GCP E6(R2)的指南进行分析,本文认为目前的版本尚存在以下有待完善之处:
 
  (1)对弱势群体的界定模糊,保护程序不具体。指南1.61中指出弱势对象是指受到不正当的影响而成为临床试验志愿者的人,还包括无药可救的患者,住在福利院中的人,失业者或穷人,处于危急状况的患者,少数民族,无家可归者,流浪者,难民,未成年者,和无能力给出知情同意的人。指南3.1.1指出IRB/IEC应当保护所有受试者的权利、安全和健康。应当特别注意那些可能有弱势对象参与的试验。除了上述两个条款ICH-GCP E6(R2)再无与弱势群体相关的规定。指南给出的是“应当特别注意”的表述,既然应当特别注意那么一定是弱势群体与一般受试群体有特殊之处,也需要对弱势群体的权利、安全及利益进行一些特殊地考虑。如何保护弱势群体及具体做法在指南中并没有涉及,IRB/IEC也没有可以依照的程序和步骤。与此形成对比的是由Council for International Organizations of Medical Sciences(CI-OMS)《人体生物医学研究国际道德指南》中(Interna-tional Ethical Guidelines for BiomedicalResearch Invol-ving Human Subjects),就儿童,精神错乱者,囚犯,贫困者等情况分别给出这些弱势群体参与试验的明确具体的步骤,以及如何保护他们的权益。ICH-GCP E(R2)进行下一轮修订时可参照CIOMS的做法,对弱势群体及其保护程序进行具体规定。
 
  (2)与IRB/IEC相关的工作内容不明确。指南中并未考虑如何评价受试者的权利被保护,如何确保临床试验符合13条原则,如何保证委员会的利益与申办者、研究者、药厂没有牵连,如何保证IRB/IEC的独立性,如何保证委员会考虑了弱势群体的利益。而这些内容对临床试验符合伦理要求至关重要。
 
  3.2.1指出建议IRB/IEC应包括:至少5名成员;至少1名成员关心的主要领域是非科学领域;至少1名成员独立于研究机构/试验单位,而上述规定并不能足以保证IRB/IEC的独立性,另一方面,正由于成员的组成,不是所有成员都经过科学的培训过程,更需要将IRB/IEC的工作内容具体明确。
 
  (3)将赫尔辛基准则作为基础存在一定的争议。指南2.1指出临床试验的实施应符合源自赫尔辛基宣言的伦理原则,与GCP的适用管理要求一致。然而赫尔辛基准则在某些方面与ICH-GCP E6(R2)相冲突。比如在ICH-GCP E6(R2)原则中受试者的权利、安全和健康是最重要的考虑,应当高于对科学和社会的利益的考虑(2.3)。赫尔辛基准则18条指出每一项涉及人类受试者的医学研究开始前,都必须仔细评估对参与研究的个人和社区带来的可预测的风险和负担,并将其与给受试者以及受所研究疾病影响的其他个人和社区带来的可预见受益进行比较。可见两者是存在矛盾的,ICH-GCP E6(R2)无疑表明试者的权利、安全和健康应当高于科学和社会的利益,然而赫尔辛基宣言中同时对受试者和对社区带来的可预见的受益进行了评估和比较。另外由于不同国家的翻译和理解不一样,也不能够保证对赫尔辛基准则理解的一致性。
 
  参考文献
 
  [1]皮安泰斗斯,史蒂芬.临床试验:方法学探究[M].北京:中国医药科技出版社,2012.
 
  [2]SHellman.Clinical Alert:A poor idea prematurely used[J].Important ad-vances inoncology,1991,1(1):255-257.
 
  [3]Good Clinical Practice:Consolidated Guideline[EB/OL].[2019-12-10].ht-tp://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_ Products/Guidelines/Efficacy/E6_R2/Step4
 
  [4]M Hirtle,T Lemmens,D Sprumont.A comparative analysis of research ethics review mechanisms and the ICHgood clinical practice guideline[J].Eur J Health Law,2000,7(3):265-292.
 
  [5]Kaur S,Choy C Y.Choy Ethical considerations in clinical trials:a critique of the ICH-GCPGuideline[J].Dev World Bioeth,2014,14(1):20-28.
 
  [6]Gill D.Guidelines for informed consent in biomedical research involving pae-diatric populations as research participants[J].European Journal of Pediat-rics,162(7-8):455-458.
 
  [7]Griffiths,A.V.A survey of United Kingdom independent ethics committees(IECS):Acceptance of and readiness to implement International Conference on Harmonization Good ClinicalPractice[J].Drug Information Journal,2000,34(3):961-968.

上一篇:新型冠状病毒肺炎研究之伦理反思
下一篇:欧美生命伦理委员会的机构建设与咨询服务